Charakteristika a tradiční užití
L-Glutamin je podmíněně esenciální, tedy semiesenciální aminokyselina. Tělo si ji za běžných okolností dokáže samo vytvořit z kyseliny glutamové, a nemusí proto být přijímána stravou. Za stavů zvýšených nároků však může spotřeba přechodně převýšit endogenní tvorbu. Týká se to zejména těžkého onemocnění, sepse, rozsáhlého traumatu a vyčerpávající fyzické zátěže, kdy se glutamin stává dočasně nepostradatelným (Lacey and Wilmore, 1990). Jde současně o nejhojnější volnou aminokyselinu lidského organismu. V plazmě dosahuje po nočním lačnění koncentrace přibližně 500 až 750 µmol na litr (Rao and Samak, 2012). Ve svalové tkáni pak představuje zhruba 60 % volného intracelulárního poolu aminokyselin při koncentraci kolem 20 mmol na litr (Cruzat et al., 2018; Fürst et al., 1990). Kosterní svalstvo funguje jako hlavní zásobárna a producent glutaminu díky své velké hmotě a vysoké aktivitě glutaminsyntetázy. Odtud je glutamin krví exportován do vnitřních orgánů, zejména do střeva a k buňkám imunitního systému (Cruzat et al., 2018; Lacey and Wilmore, 1990). Přirozeně je součástí bílkovin potravy, tedy masa, ryb, vajec, mléčných výrobků, luštěnin a pšeničného lepku. Právě z lepku ostatně pochází i historický název této skupiny bílkovin. Běžný denní příjem samotného glutaminu stravou se odhaduje přibližně na 3 až 6 g a u stravy bohaté na bílkoviny bývá vyšší (Cruzat et al., 2018; Gleeson, 2008). To je užitečný kontext pro posuzování doplňků, protože typická suplementační dávka 5 g denně se pohybuje v témže řádu jako příjem z jídla. Vědecký zájem o glutamin vzrostl od 70. a 80. let 20. století. Tehdy se ukázalo, že jde o klíčové palivo rychle se dělících buněk a že jeho plazmatická hladina prudce klesá u kriticky nemocných. To vedlo k jeho zavedení do klinické umělé výživy, parenterální i enterální (Cruzat et al., 2018; Wischmeyer et al., 2014). Protože je volný glutamin ve vodných roztocích nestabilní, používá se v infuzních přípravcích stabilní dipeptid alanyl-glutamin (Fürst et al., 1990). Na trhu doplňků stravy zaujímá glutamin dvojí pozici. Historicky jde o oblíbený prostředek sportovní výživy určený k regeneraci a k takzvané ochraně svalové hmoty (Castell et al., 1996; Gleeson, 2008). V posledních letech se však stále více prosazuje v rámci péče o střevo, kde bývá spojován s pojmem „propustné střevo“ (leaky gut). Tato druhá poloha má nejpevnější oporu v datech o vlivu na střevní bariéru (Kim and Kim, 2017; Zhou et al., 2019).
Chemie
L-Glutamin je systematicky kyselina (S)-2,5-diamino-5-oxopentanová, tradičně označovaná také jako 5-amid kyseliny L-glutamové. Jde o amid kyseliny glutamové, který vzniká navázáním amidové skupiny na její γ-karboxyl. Sumární vzorec je C5H10N2O3 a molární hmotnost přibližně 146,15 g/mol. Registrační číslo v databázi Chemical Abstracts Service (CAS) je 56-85-9, jak uvádí příbalová informace amerického Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv (FDA, 2017). Molekula obsahuje 2 atomy dusíku, jednak α-aminoskupinu, a dále amidovou skupinu postranního řetězce (Obr. 1). Právě tato dvojice z glutaminu činí hlavní fyziologický přenašeč dusíku mezi tkáněmi a klíčový nástroj detoxikace amoniaku. Navázáním volného amoniaku na glutamát totiž vzniká glutamin, jímž se toxický amoniak bezpečně transportuje a v játrech či ledvinách opět uvolňuje (Cruzat et al., 2018). Osu jeho metabolismu tvoří 2 protichůdné reakce. Glutaminsyntetáza katalyzuje syntézu glutaminu z glutamátu a amoniaku za spotřeby adenosintrifosfátu (ATP). Glutamináza naopak katalyzuje hydrolýzu glutaminu zpět na glutamát a amoniak (Cruzat et al., 2018; Kim and Kim, 2017). Ve vodném roztoku je volný glutamin nestabilní. Při vyšších teplotách nebo delším stání cyklizuje na pyroglutamát, tedy 5-oxoprolin, za uvolnění amoniaku. Právě tato nestabilita je důvodem, proč se v infuzní výživě nahrazuje stabilním a dobře rozpustným dipeptidem alanyl-glutamin (Fürst et al., 1990). Pro praxi z toho plyne jednoduché doporučení. Prášková forma skladovaná v suchu a chladu je stabilní, ale připravený nápoj je vhodné vypít krátce po rozmíchání. Biologicky aktivní je pouze levotočivý L-enantiomer, zatímco D-glutamin má v lidském metabolismu zanedbatelnou úlohu. Průmyslově se L-glutamin podobně jako kyselina glutamová vyrábí mikrobiální fermentací bakterií Corynebacterium glutamicum (Sano, 2009). Čistota potravinářské suroviny přitom běžně přesahuje 98 %.
Obrázek 1.L-Glutamin.
Biologická aktivita a mechanismus účinku
Pro pochopení reálných účinků perorálního glutaminu je zásadní jeho farmakokinetika. Po jednorázovém podání dávky 0,1 g na kilogram tělesné hmotnosti dosahuje průměrná vrcholová plazmatická koncentrace přibližně 1028 µmol na litr zhruba za 30 minut. Po nitrožilním podání činí distribuční objem asi 200 ml na kilogram a terminální poločas přibližně 1 hodinu. Při opakovaném podávání vyšších dávek 0,3 a 0,6 g na kilogram vrcholové koncentrace dále rostou, avšak nikoli úměrně dávce, což svědčí pro saturovatelnou absorpci. K hromadění látky při podávání 2× denně nedochází a současný příjem potravy vstřebávání významně neovlivňuje (FDA, 2017). Neméně důležitý je metabolismus prvního průchodu. Podstatnou část přijaté dávky spotřebují již enterocyty tenkého střeva a následně játra, takže vzestup koncentrace v systémové plazmě je poměrně omezený (Cruzat et al., 2018; Kim and Kim, 2017). Střevo je tedy zároveň hlavním cílovým i konkurenčním orgánem, který velkou část suplementovaného glutaminu využije lokálně. Glutamin je preferenčním palivem pro enterocyty a pro rychle se dělící buňky imunitního systému. Lymfocyty a makrofágy jej spotřebovávají rychlostí srovnatelnou s glukózou nebo vyšší. Slouží dále jako prekurzor glutathionu, purinových a pyrimidinových nukleotidů, argininu a citrulinu. Podílí se rovněž na acidobazické rovnováze prostřednictvím renální amoniogeneze a plní anaplerotickou roli, když přes α-ketoglutarát doplňuje intermediáty Krebsova cyklu (Cruzat et al., 2018; DeBerardinis and Cheng, 2010; Kim and Kim, 2017). Prvním okruhem relevantním pro doplňky stravy je střevní bariéra. Glutamin zde podporuje integritu těsných spojů mezi enterocyty. Buněčné a zvířecí studie ukazují, že jeho nedostatek snižuje expresi proteinů claudinu-1, okludinu a zonula occludens-1 (ZO-1) a zvyšuje propustnost střeva. Suplementace naopak tuto expresi i bariérovou funkci obnovuje, a to i cestou indukce ochranných proteinů teplotního šoku (Kim and Kim, 2017; Rao and Samak, 2012; Wang et al., 2015). V klinické rovině přinesla nejvíce pozornosti randomizovaná, dvojitě zaslepená a placebem kontrolovaná studie u pacientů s postinfekčním syndromem dráždivého tračníku s průjmem a prokázanou zvýšenou střevní propustností. Podávání 5 g glutaminu 3× denně, tedy celkem 15 g denně, po dobu 8 týdnů přineslo výrazný efekt. Primárního cíle, tedy poklesu skóre závažnosti obtíží nejméně o 50 bodů, dosáhlo 79,6 % pacientů užívajících glutamin oproti 5,8 % pacientů v placebové skupině. Glutamin současně normalizoval zvýšenou střevní propustnost (Zhou et al., 2019). Jde o metodicky kvalitní práci s pozoruhodně velkým rozdílem oproti placebu. Zároveň však šlo o jednocentrovou studii ve specifické populaci, takže výsledky nelze bez dalšího zobecňovat a autoři sami vyzývají k ověření ve větších multicentrických studiích. U syndromu krátkého střeva byl glutamin zkoumán většinou v kombinaci s růstovým hormonem a upravenou dietou, s nejednoznačným až marginálním přínosem. U zánětlivých střevních onemocnění se výrazný účinek prokázat nepodařilo a u sportovců se zátěžově navozenou střevní hyperpermeabilitou zůstávají důkazy převážně mechanistické (Gleeson, 2008; Wang et al., 2015). Druhým okruhem je imunitní funkce a katabolické stavy. Plazmatická hladina glutaminu klesá při sepsi, popáleninách, traumatu a velké operaci a tento pokles koreluje s horší prognózou. To bylo racionálem pro suplementaci v intenzivní péči (Cruzat et al., 2018; Wischmeyer et al., 2014). Metaanalýza 15 randomizovaných studií s 2862 pacienty skutečně zjistila nižší výskyt nozokomiálních infekcí ve skupině s glutaminem, konkrétně s relativním rizikem 0,85. Ještě výraznější byl efekt u chirurgických pacientů s relativním rizikem 0,70 a u parenterálního podání s relativním rizikem 0,83 (Chen et al., 2014). Zásadní je však správné dávkování. Studie REDOXS (Reducing Deaths due to Oxidative Stress) randomizovala 1223 kriticky nemocných s multiorgánovým selháním na umělé plicní ventilaci. Dávka činila 0,35 g na kilogram ideální tělesné hmotnosti denně nitrožilně spolu s 30 g denně enterálně. Ve skupině s glutaminem byla nemocniční mortalita 37,2 % oproti 31,0 % a 6měsíční mortalita 43,7 % oproti 37,2 %, tedy signifikantně vyšší (Heyland et al., 2013). Podobně evropská studie MetaPlus prokázala vyšší 6měsíční mortalitu, zejména v podskupině interních pacientů (Hofman et al., 2016; van Zanten et al., 2014). Táž metaanalýza ovšem ukazuje, že tento nepříznivý signál se týkal výhradně podskupiny s dávkami nad 0,5 g na kilogram denně (Chen et al., 2014). Aktuální směrnice Evropské společnosti pro klinickou výživu a metabolismus (ESPEN) proto vysokodávkovaný glutamin u multiorgánového selhání nedoporučují. Současně jej ale výslovně doporučují pro vybrané situace. Patří sem parenterální podání u pacientů závislých výhradně na parenterální výživě. Dále sem patří enterální podání u popálenin nad 20 % povrchu těla, a to v dávce 0,3 až 0,5 g na kilogram denně po dobu 10 až 15 dnů (Singer et al., 2019). Tyto nálezy je nutné vnímat v kontextu, protože se týkají mnohonásobně vyšších dávek u kriticky nemocných a na běžné doplňkové dávky u zdravých osob je přenášet nelze (Gleeson, 2008; Singer et al., 2019). Třetím okruhem je sportovní výživa. Hypotéza o poklesu plazmatického glutaminu po vyčerpávající vytrvalostní zátěži a následném oslabení imunity dala vzniknout celému odvětví regeneračních přípravků (Castell et al., 1996; Castell and Newsholme, 1997). Novější přehledy tento předpoklad korigují. Systematický přehled a metaanalýza klinických studií u sportovců neprokázala významný vliv na počty leukocytů, lymfocytů ani neutrofilů (Ramezani Ahmadi et al., 2019). Přehledová práce v časopise Journal of Nutrition uzavírá, že chybí přesvědčivý důkaz o vlivu perorálního glutaminu na opravu svalu po zátěži a na svalovou bolestivost (Gleeson, 2008). Menší studie nicméně zaznamenaly snížení biomarkerů svalového poškození a rychlejší návrat svalové síly po excentrické zátěži (Legault et al., 2015). Realistický závěr tedy zní, že u osob s dostatečným příjmem bílkovin nepřináší glutamin měřitelný nárůst svalové hmoty. Jeho místo je spíše v podpoře střeva a v období zvýšené zátěže než v budování svalů. Čtvrtým okruhem je srpkovitá anémie, která představuje jedinou schválenou lékovou indikaci L-glutaminu. Ve fázi 3 klinického hodnocení bylo 230 pacientů ve věku 5 až 58 let randomizováno k perorálnímu L-glutaminu v dávce 0,3 g na kilogram 2× denně nebo k placebu. Po 48 týdnech snížil L-glutamin medián počtu bolestivých krizí na 3 oproti 4 v placebové skupině a medián počtu hospitalizací na 2 oproti 3 (Niihara et al., 2018). Na základě těchto dat schválil americký úřad FDA v červenci 2017 přípravek „Endari“, tedy perorální prášek L-glutaminu. Je určen k redukci akutních komplikací srpkovité anémie u pacientů od 5 let věku. Předpokládaným mechanismem je snížení oxidačního poškození erytrocytů zlepšením redoxního potenciálu nikotinamidadenindinukleotidu (NAD) (FDA, 2017; Niihara et al., 2018). Vedle toho byl glutamin zkoumán u mukozitidy dutiny ústní navozené protinádorovou léčbou. Metaanalýza randomizovaných studií zde naznačuje snížení výskytu těžké mukozitidy, jiné přehledy však jednoznačný přínos nenašly (Peng et al., 2021). S onkologií souvisí i teoretická otázka takzvané glutaminové závislosti nádorových buněk, protože mnohé nádory vykazují zvýšenou glutaminolýzu (DeBerardinis and Cheng, 2010).
Dávkování a bezpečnost užívání
V klinických studiích se používaly dávky obvykle v rozmezí 5 až 30 g denně. U kriticky nemocných se v intenzivní péči dávkovalo přibližně 0,2 až 0,5 g na kilogram tělesné hmotnosti denně (Heyland et al., 2013; Singer et al., 2019). U postinfekčního syndromu dráždivého tračníku to bylo 15 g denně rozdělených do 3 dávek po 5 g (Zhou et al., 2019). U srpkovité anémie se podávalo 0,3 g na kilogram 2× denně, což u dospělých odpovídá dávce kolem 30 g denně (Niihara et al., 2018). V doplňcích stravy je nejběžnější jednotlivá dávka 5 g. Ta odpovídá jedné dávce používané ve studiích střevní bariéry, leží ovšem pod celkovým denním množstvím 15 g, při němž byly klinické účinky pozorovány (Zhou et al., 2019). U zdravého člověka s dostatečným příjmem bílkovin proto jde spíše o doplnění běžného příjmu než o zásah do metabolismu (Cruzat et al., 2018; Gleeson, 2008). Pokud je cílem podpora střeva, vyplatí se denní množství rozdělit do několika menších dávek. Důvodem je saturovatelná absorpce a krátký poločas. Roztok je vhodné připravit čerstvý a vypít, protože ve vodném prostředí glutamin postupně degraduje (Fürst et al., 1990). Užívání není vázáno na jídlo, protože potrava vstřebávání významně neovlivňuje (FDA, 2017). Bezpečnostní profil L-glutaminu je příznivý a látka je obecně velmi dobře snášena. Přehledové hodnocení bezpečnosti aminokyselin uvádí, že v dostupné literatuře nebyly nalezeny studie s dávkami vyššími než 0,3 g na kilogram jednorázově perorálně nebo 0,57 g na kilogram denně nitrožilně po dobu 30 dnů. V tomto rozsahu byl glutamin u dospělých i u nedonošených dětí vyhodnocen jako bezpečný (Garlick, 2001). Formální hodnocení rizika stanovilo nejvyšší pozorovanou bezpečnou dávku na 14 g denně u zdravých dospělých. Šlo přitom o konzervativní hranici danou rozsahem dostupných dat, nikoli o důkaz škodlivosti dávek vyšších (Shao and Hathcock, 2008). Mezi nejčastější nežádoucí účinky patří mírné trávicí obtíže, tedy zácpa, nevolnost nebo bolest břicha, a dále bolest hlavy. V klinickém hodnocení u srpkovité anémie se vyskytovaly častěji než v placebové skupině, avšak bez závažných rozdílů (FDA, 2017; Niihara et al., 2018). Přesto platí několik důležitých opatření. U jaterní cirhózy a jaterní encefalopatie je namístě glutamin vynechat pro riziko zhoršení hyperamonemie, protože je zdrojem amoniaku. Opatrnost platí i u závažného poškození ledvin, neboť bezpečnost farmaceutického přípravku u jaterní a renální insuficience nebyla stanovena (FDA, 2017). U kriticky nemocných s multiorgánovým selháním se vysoké dávky nedoporučují vzhledem k signálu zvýšené mortality (Chen et al., 2014; Heyland et al., 2013; Singer et al., 2019). Teoreticky je zvažována opatrnost u epilepsie, protože glutamin je prekurzorem excitačního neurotransmiteru glutamátu. Totéž platí u bipolární poruchy v manické fázi, kde byla popsána možnost zhoršení příznaků. Uvažuje se rovněž o oslabení účinku laktulózy podávané při jaterní encefalopatii. Údaje o bezpečnosti u těhotných a kojících žen a u malých dětí chybí a reprodukční studie na zvířatech nebyly provedeny (FDA, 2017). U těchto skupin se proto užívání bez porady s lékařem nedoporučuje. U starších osob nebyla specifická rizika identifikována. Menší randomizovaná studie neprokázala při dávce zhruba 12 g denně po dobu 60 dnů žádné změny jaterních ani ledvinných parametrů. I tak se doporučuje začínat nižší dávkou s ohledem na přidružená onemocnění. Největší přínos lze očekávat u osob se stravou založenou na rostlinných bílkovinách, v rekonvalescenci a ve stavech skutečně zvýšené potřeby (Cruzat et al., 2018; Lacey and Wilmore, 1990).
Možné alternativy a související přípravky
Glutamin je vhodné vnímat jako součást širší nabídky, nikoli jako izolované řešení. V oblasti sportu a svalové hmoty jsou jeho přirozeným a plnohodnotným zdrojem syrovátkový protein a kasein. Ty navíc dodávají kompletní spektrum aminokyselin a jejich přínos pro svalovou hmotu je dobře doložen při vysoké bezpečnosti. Rozvětvené aminokyseliny (BCAA, branched-chain amino acids) a zejména leucin stimulují svalovou proteosyntézu s výrazně silnější oporou než glutamin. I zde však platí, že u osob s dostatečným příjmem bílkovin je jejich přidaná hodnota omezená (Wolfe, 2017). Nejlépe podloženým sportovním doplňkem vůbec zůstává kreatin monohydrát, jehož účinnost a bezpečnost potvrzuje stanovisko Mezinárodní společnosti pro sportovní výživu (Kreider et al., 2017). Pro podporu střevní bariéry a trávení jsou dobře podloženou volbou probiotika, zejména kvasinka Saccharomyces boulardii u některých forem průjmu (McFarland, 2010). Osvědčuje se i vláknina a její fermentační produkt máselnan, který je hlavním palivem kolonocytů a podporuje integritu bariéry (Berni Canani et al., 2011). Zajímavou možností je také zinek-karnosin, u něhož data ukazují stabilizaci integrity tenkého střeva a stimulaci hojení sliznice (Mahmood et al., 2007). Doplňkově se uvádějí kolagen a glycin jako zdroje aminokyselin pro pojivo a sliznici, byť s omezenou přímou evidencí. U syndromu dráždivého tračníku je podloženou první volbou dietního přístupu dieta s nízkým obsahem fermentovatelných oligosacharidů, disacharidů, monosacharidů a polyolů (FODMAP). Její účinnost potvrzují systematické přehledy a síťové metaanalýzy (Black et al., 2022). Glutamin lze u podskupiny postinfekčního syndromu dráždivého tračníku se zvýšenou propustností zvažovat jako doplněk tohoto standardu (Black et al., 2022; Zhou et al., 2019). Souhrnně jde o látku s dobře popsanou fyziologickou rolí a velmi příznivým bezpečnostním profilem. Nejsilnější oporu má u cílené podpory střevní bariéry, v rekonvalescenci a ve stavech zvýšené potřeby (Chen et al., 2014; Kim and Kim, 2017; Zhou et al., 2019).
Pro Kratom World sepsal:
Ing. Matěj Malík, Ph.D.
Vědecký pracovník, postdoktorand
Fakulta agrobiologie, potravinových a přírodních zdrojů, ČZU
Katedra agroenvironmentální chemie a výživy rostlin
Reference
Berni Canani, R., Di Costanzo, M., Leone, L., Pedata, M., Meli, R., Calignano, A., 2011. Potential beneficial effects of butyrate in intestinal and extraintestinal diseases. World Journal of Gastroenterology. 17, 1519-1528. https://doi.org/10.3748/wjg.v17.i12.1519.
Black, C.J., Staudacher, H.M., Ford, A.C., 2022. Efficacy of a low FODMAP diet in irritable bowel syndrome, systematic review and network meta-analysis. Gut. 71, 1117-1126. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2021-325214.
Castell, L.M., Poortmans, J.R., Newsholme, E.A., 1996. Does glutamine have a role in reducing infections in athletes? European Journal of Applied Physiology and Occupational Physiology. 73, 488-490. https://doi.org/10.1007/BF00334429.
Castell, L.M., Newsholme, E.A., 1997. The effects of oral glutamine supplementation on athletes after prolonged, exhaustive exercise. Nutrition. 13, 738-742. https://doi.org/10.1016/S0899-9007(97)83036-5.
Chen, Q.H., Yang, Y., He, H.L., Xie, J.F., Cai, S.X., Liu, A.R., Wang, H.L., Qiu, H.B., 2014. The effect of glutamine therapy on outcomes in critically ill patients, a meta-analysis of randomized controlled trials. Critical Care. 18, R8. https://doi.org/10.1186/cc13185.
Cruzat, V., Rogero, M.M., Keane, K.N., Curi, R., Newsholme, P., 2018. Glutamine, metabolism and immune function, supplementation and clinical translation. Nutrients. 10, 1564. https://doi.org/10.3390/nu10111564.
DeBerardinis, R.J., Cheng, T., 2010. Q's next, the diverse functions of glutamine in metabolism, cell biology and cancer. Oncogene. 29, 313-324. https://doi.org/10.1038/onc.2009.358.
FDA, 2017. ENDARI (L-glutamine oral powder), Highlights of Prescribing Information, NDA 208587. U.S. Food and Drug Administration, Silver Spring. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/208587s000lbl.pdf.
Fürst, P., Albers, S., Stehle, P., 1990. Glutamine-containing dipeptides in parenteral nutrition. Journal of Parenteral and Enteral Nutrition. 14, 118S-124S. https://doi.org/10.1177/014860719001400417.
Garlick, P.J., 2001. Assessment of the safety of glutamine and other amino acids. Journal of Nutrition. 131, 2556S-2561S. https://doi.org/10.1093/jn/131.9.2556S.
Gleeson, M., 2008. Dosing and efficacy of glutamine supplementation in human exercise and sport training. Journal of Nutrition. 138, 2045S-2049S. https://doi.org/10.1093/jn/138.10.2045S.
Heyland, D., Muscedere, J., Wischmeyer, P.E., Cook, D., Jones, G., Albert, M., Elke, G., Berger, M.M., Day, A.G., Canadian Critical Care Trials Group, 2013. A randomized trial of glutamine and antioxidants in critically ill patients. New England Journal of Medicine. 368, 1489-1497. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1212722.
Hofman, Z., Swinkels, S., van Zanten, A.R.H., 2016. Glutamine, fish oil and antioxidants in critical illness, MetaPlus trial post hoc safety analysis. Annals of Intensive Care. 6, 119. https://doi.org/10.1186/s13613-016-0220-y.
Kim, M.H., Kim, H., 2017. The roles of glutamine in the intestine and its implication in intestinal diseases. International Journal of Molecular Sciences. 18, 1051. https://doi.org/10.3390/ijms18051051.
Kreider, R.B., Kalman, D.S., Antonio, J., Ziegenfuss, T.N., Wildman, R., Collins, R., Candow, D.G., Kleiner, S.M., Almada, A.L., Lopez, H.L., 2017. International Society of Sports Nutrition position stand, safety and efficacy of creatine supplementation in exercise, sport, and medicine. Journal of the International Society of Sports Nutrition. 14, 18. https://doi.org/10.1186/s12970-017-0173-z.
Lacey, J.M., Wilmore, D.W., 1990. Is glutamine a conditionally essential amino acid? Nutrition Reviews. 48, 297-309. https://doi.org/10.1111/j.1753-4887.1990.tb02967.x.
Legault, Z., Bagnall, N., Kimmerly, D.S., 2015. The influence of oral L-glutamine supplementation on muscle strength recovery and soreness following unilateral knee extension eccentric exercise. International Journal of Sport Nutrition and Exercise Metabolism. 25, 417-426. https://doi.org/10.1123/ijsnem.2014-0209.
Mahmood, A., FitzGerald, A.J., Marchbank, T., Ntatsaki, E., Murray, D., Ghosh, S., Playford, R.J., 2007. Zinc carnosine, a health food supplement that stabilises small bowel integrity and stimulates gut repair processes. Gut. 56, 168-175. https://doi.org/10.1136/gut.2006.099929.
McFarland, L.V., 2010. Systematic review and meta-analysis of Saccharomyces boulardii in adult patients. World Journal of Gastroenterology. 16, 2202-2222. https://doi.org/10.3748/wjg.v16.i18.2202.
Niihara, Y., Miller, S.T., Kanter, J., Lanzkron, S., Smith, W.R., Hsu, L.L., Gordeuk, V.R., Viswanathan, K., Sarnaik, S., Osunkwo, I., Guillaume, E., Sadanandan, S., Sieger, L., Lasky, J.L., Panosyan, E.H., Blake, O.A., New, T.N., Bellevue, R., Tran, L.T., Razon, R.L., Stark, C.W., Neumayr, L.D., Vichinsky, E.P., 2018. A phase 3 trial of L-glutamine in sickle cell disease. New England Journal of Medicine. 379, 226-235. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1715971.
Peng, H., Wang, S.H., Wang, M., Ye, Y., Xue, E., Chen, X., Wang, X., Li, M., Gao, Y., Liu, X., Chu, X., 2021. Effectiveness of glutamine in the management of oral mucositis in cancer patients, a meta-analysis of randomized controlled trials. Supportive Care in Cancer. 29, 4885-4892. https://doi.org/10.1007/s00520-021-06060-9.
Ramezani Ahmadi, A., Rayyani, E., Bahreini, M., Mansoori, A., 2019. The effect of glutamine supplementation on athletic performance, body composition, and immune function, a systematic review and a meta-analysis of clinical trials. Clinical Nutrition. 38, 1076-1091. https://doi.org/10.1016/j.clnu.2018.05.001.
Rao, R., Samak, G., 2012. Role of glutamine in protection of intestinal epithelial tight junctions. Journal of Epithelial Biology and Pharmacology. 5, 47-54. https://doi.org/10.2174/1875044301205010047.
Sano, C., 2009. History of glutamate production. American Journal of Clinical Nutrition. 90, 728S-732S. https://doi.org/10.3945/ajcn.2009.27462F.
Shao, A., Hathcock, J.N., 2008. Risk assessment for the amino acids taurine, L-glutamine and L-arginine. Regulatory Toxicology and Pharmacology. 50, 376-399. https://doi.org/10.1016/j.yrtph.2008.01.004.
Singer, P., Blaser, A.R., Berger, M.M., Alhazzani, W., Calder, P.C., Casaer, M.P., Hiesmayr, M., Mayer, K., Montejo, J.C., Pichard, C., Preiser, J.C., van Zanten, A.R.H., Oczkowski, S., Szczeklik, W., Bischoff, S.C., 2019. ESPEN guideline on clinical nutrition in the intensive care unit. Clinical Nutrition. 38, 48-79. https://doi.org/10.1016/j.clnu.2018.08.037.
van Zanten, A.R.H., Sztark, F., Kaisers, U.X., Zielmann, S., Felbinger, T.W., Sablotzki, A.R., De Waele, J.J., Timsit, J.F., Honing, M.L., Keh, D., Vincent, J.L., Zazzo, J.F., Fijn, H.B., Petit, L., Preiser, J.C., van Horssen, P.J., Hofman, Z., 2014. High-protein enteral nutrition enriched with immune-modulating nutrients vs standard high-protein enteral nutrition and nosocomial infections in the ICU, a randomized clinical trial. JAMA. 312, 514-524. https://doi.org/10.1001/jama.2014.7698.
Wang, B., Wu, G., Zhou, Z., Dai, Z., Sun, Y., Ji, Y., Li, W., Wang, W., Liu, C., Han, F., Wu, Z., 2015. Glutamine and intestinal barrier function. Amino Acids. 47, 2143-2154. https://doi.org/10.1007/s00726-014-1773-4.
Wischmeyer, P.E., Dhaliwal, R., McCall, M., Ziegler, T.R., Heyland, D.K., 2014. Parenteral glutamine supplementation in critical illness, a systematic review. Critical Care. 18, R76. https://doi.org/10.1186/cc13836.
Wolfe, R.R., 2017. Branched-chain amino acids and muscle protein synthesis in humans, myth or reality? Journal of the International Society of Sports Nutrition. 14, 30. https://doi.org/10.1186/s12970-017-0184-9.
Zhou, Q., Verne, M.L., Fields, J.Z., Lefante, J.J., Basra, S., Salameh, H., Verne, G.N., 2019. Randomised placebo-controlled trial of dietary glutamine supplements for postinfectious irritable bowel syndrome. Gut. 68, 996-1002. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2017-315136.
